Clasificación: monogénicas vs. multifactoriales
Las enfermedades genéticas se clasifican en función del número de genes implicados y de la influencia del ambiente:
- Monogénicas (mendelianas): causadas por mutación en un único gen. Siguen patrones de herencia mendeliana: autosómico dominante, autosómico recesivo, ligado al X. Hay más de 7.000 enfermedades monogénicas catalogadas en OMIM.
- Multifactoriales (complejas): resultado de la interacción entre múltiples variantes genéticas (polimorfismos) y factores ambientales. Incluyen la cardiopatía coronaria, la diabetes tipo 2, la esquizofrenia y la mayoría de los cánceres.
- Cromosómicas: causadas por anomalías numéricas (aneuploidías: trisomías, monosomías) o estructurales (deleciones, duplicaciones, translocaciones, inversiones) de cromosomas completos o grandes segmentos.
- Mitocondriales: causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial. Se heredan exclusivamente de la madre (herencia materna). Afectan principalmente a tejidos con alta demanda energética: músculo, cerebro, corazón.
Fibrosis quística: la enfermedad monogénica recesiva más frecuente en caucásicos
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), ubicado en el cromosoma 7. La proteína CFTR es un canal de cloruro en la membrana apical de células epiteliales. Cuando funciona mal, el moco se torna espeso y viscoso, obstruyendo pulmones, páncreas e intestino.
La mutación más frecuente es ΔF508: la deleción de tres nucleótidos que codifican la fenilalanina en posición 508 de la proteína. Aproximadamente el 70% de todos los cromosomas CFTR mutados en Europa y Norteamérica llevan esta mutación. La frecuencia de la enfermedad en población caucásica es ~1:3.000 nacidos vivos; la frecuencia de portadores es ~1:25. La ventaja del portador se ha vinculado a mayor resistencia al cólera y a la fiebre tifoidea, lo que explicaría la alta frecuencia de la mutación.
Hoy existen moduladores específicos de CFTR (ivacaftor, lumacaftor, tezacaftor, elexacaftor — combinados en Trikafta/Kaftrio) que restauran parcialmente la función de la proteína ΔF508, mejorando enormemente la calidad de vida de los pacientes que tienen al menos una copia de F508del.
Huntington: el reloj genético
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo progresivo autosómico dominante causado por la expansión de una repetición CAG en el gen HTT (huntingtina), en el cromosoma 4. Los individuos normales tienen entre 10 y 35 repeticiones; los afectados tienen>36 repeticiones CAG. A mayor número de repeticiones, más temprana es la edad de inicio. Con >60 repeticiones la enfermedad aparece antes de los 20 años (Huntington juvenil).
El patrón autosómico dominante implica que una sola copia mutada es suficiente para causar la enfermedad. Los hijos de un afectado tienen un 50% de probabilidad de heredar la mutación. Esta situación plantea dilemas éticos únicos: existe una prueba genética predictiva para una enfermedad sin tratamiento curativo actualmente. ¿Querés saber si vas a desarrollar EH antes de tener síntomas? Solo ~20% de las personas en riesgo eligen hacerse la prueba.
El mecanismo patogénico implica proteínas huntingtina mutada que se agregan y son tóxicas para las neuronas, especialmente en el núcleo caudado y el putamen. Pero la huntingtina normal también es esencial: tiene roles en el transporte axonal y la neurogénesis. Los ensayos actuales incluyen terapias antisentido (ASO) para reducir el ARNm de HTT mutada.
Enfermedades cromosómicas
Síndrome de Down (trisomía 21)
La causa más frecuente de discapacidad intelectual de origen genético. El 95% de los casos son trisomías 21 completas (no disyunción meiótica — generalmente durante la meiosis I materna), el 4% son translocaciones robertsonianas (casi siempre con cromosoma 14) y el 1% son mosaicos. La incidencia aumenta drásticamente con la edad materna: ~1:1500 en madres de 20 años, ~1:35 en madres de 45. La trisomía 21 produce una banda extra del grupo 21 en el cariotipo (47,XX,+21 o 47,XY,+21).
Síndrome de Turner (45,X)
Monosomía del cromosoma X que afecta a mujeres. Caracterizado por baja talla, infertilidad (disgenesia gonadal), cuello alado y cardiopatías congénitas (coartación aórtica). El 99% de las concepciones 45,X terminan en aborto espontáneo. El 50% de las Turner son mosaicos (45,X/46,XX).
Síndrome de Klinefelter (47,XXY)
Cariotipo 47,XXY en varones. Es la aneuploidía de cromosomas sexuales más frecuente (1:600 varones). Se caracteriza por infertilidad (azoospermia), hipogonadismo, talla alta y cierto grado de dificultad lingüística. La mayoría de los afectados son diagnosticados tardíamente o de forma incidental.
• Cribado prenatal: test prenatal no invasivo (NIPT) en sangre materna, ecografía
• Diagnóstico prenatal invasivo: amniocentesis, biopsia de vellosidades coriónicas
• Diagnóstico preimplantacional (DGP): análisis genético de embriones en FIV
• Exoma clínico o genoma completo: para diagnóstico de enfermedades raras inexplicadas
Diagnóstico genético preimplantacional (DGP)
El DGP es una técnica que se realiza junto con la fecundación in vitro (FIV): tras la fecundación y el desarrollo hasta blastocisto (día 5-6), se extraen algunas células del trofoectodermo y se analizan genéticamente. Permite seleccionar embriones sin la mutación de interés para transferirlos al útero. Es la única alternativa para parejas en riesgo que no quieren recurrir al diagnóstico prenatal y a la interrupción del embarazo. El DGP es posible para centenares de enfermedades monogénicas y para aneuploidías.
Terapia génica: el futuro como presente
La terapia génica busca tratar enfermedades genéticas introduciendo, alterando o reemplazando genes en células del paciente. Hay dos grandes paradigmas:
Ex vivo
Se extraen células del paciente (hematopoyéticas, linfocitos T), se modifican genéticamente en el laboratorio y se reinfunden. Es la estrategia de Casgevy (CRISPR para anemia falciforme), de las terapias CAR-T para leucemia y linfoma (donde se reingeniería linfocitos T para reconocer células tumorales), y de las terapias de edición de base para beta-talasemia.
In vivo
El vector terapéutico (virus adeno-asociado — AAV, lentivirus, nanopartículas lipídicas) se administra directamente al paciente y alcanza los tejidos diana. Ejemplos aprobados: Zolgensma (AAV9 con SMN1 para atrofia muscular espinal), Luxturna (AAV2 con RPE65 para distrofia retiniana hereditaria), Hemgenix (AAV5 con F9 para hemofilia B). El gran desafío de la terapia in vivo es la especificidad por el tejido diana y la capacidad de la carga (los AAV tienen un límite de ~4,7 kb de ADN).
🩺 Poner a prueba mi conocimiento sobre enfermedades genéticas