El dogma central de la biología molecular
En 1958, Francis Crick formuló lo que llamó el «dogma central de la biología molecular»: la información genética fluye en una dirección — del ADN al ARN a la proteína. Aunque existen excepciones notables (los retrovirus, que convierten ARN en ADN mediante la transcriptasa reversa, y los priones, que propagan información conformacional sin ácidos nucleicos), este principio sigue siendo la piedra angular de la biología moderna.
La expresión génica es el proceso por el cual la información codificada en un gen se utiliza para producir un producto funcional —generalmente una proteína, aunque también puede ser un ARN funcional no codificante. Comprende dos etapas principales:transcripción (ADN → ARN) y traducción (ARN → proteína), con una fase intermedia de procesamiento del ARN exclusiva de los eucariotas.
Transcripción: copiar el mensaje
La transcripción es la síntesis de una cadena de ARN usando el ADN como plantilla. Es catalizada por la ARN polimerasa. En eucariotas existen tres ARN polimerasas nucleares con funciones distintas: ARN pol I (síntesis de ARNr 28S, 18S y 5.8S), ARN pol II (síntesis de ARNm y la mayoría de ARN no codificantes) y ARN pol III (síntesis de ARNt, ARNr 5S y otros ARN pequeños).
Iniciación
La transcripción comienza en el promotor, una secuencia de ADN aguas arriba del gen (en dirección 5'→3'). En eucariotas, la ARN pol II no reconoce el promotor directamente: requiere la ayuda de factores de transcripción generales (TFIIA, TFIIB, TFIID —que contiene la proteína TBP que reconoce la caja TATA—, TFIIE, TFIIF y TFIIH) que se ensamblan en el promotor formando el complejo de preiniciación.
Además, enhancers (potenciadores) y silencers pueden estar ubicados a miles de pares de bases del gen que regulan, doblando el ADN para acercarse al promotor y activar o reprimir la transcripción. Esta regulación a distancia es posible gracias a la estructura tridimensional de la cromatina en el núcleo.
Elongación y terminación
Una vez que la ARN pol II supera el promotor, entra en fase de elongación y sintetiza el ARN pre-mensajero (ARN pre-mRNA) en dirección 5'→3', leyendo la cadena molde del ADN en dirección 3'→5'. La terminación de la transcripción en eucariotas está ligada a la señal de poliadenilación (AAUAAA) presente en el ARN pre-mRNA.
Procesamiento del ARN pre-mensajero (solo en eucariotas)
En eucariotas, el ARN pre-mRNA recién sintetizado debe procesarse antes de exportarse al citoplasma:
Cap en 5'
Una estructura de 7-metilguanosina se añade al extremo 5' del ARN pre-mRNA co-transcripcionalmente. Esta «tapa» o cap protege al ARN de la degradación por exonucleasas 5'→3' y es reconocida por los factores de iniciación de la traducción (eIF4E) para iniciar la síntesis proteica.
Cola poli(A) en 3'
La enzima poli(A) polimerasa añade una cadena de ~200 adeninas al extremo 3' del ARNm (después del corte por la endonucleasa nuclear). La cola poli(A) también protege al ARNm de la degradación y facilita su exportación al citoplasma.
Splicing: eliminación de intrones
Los genes eucariotas contienen intrones —secuencias no codificantes— intercalados entre los exones codificantes. El espliceosoma(un complejo de ARN y proteínas, snRNPs) elimina los intrones y une los exones en el ARNm maduro en un proceso llamado splicing. El espliceosoma reconoce sitios de splice conservados: la secuencia GU al inicio del intrón, la A de la rama interna y la secuencia AG al final.
El splicing alternativo permite que distintas combinaciones de exones sean retenidas en el ARNm maduro, generando múltiples isoformas proteicas desde un solo gen. El gen humano DSCAM puede en teoría generar más de 38.000 isoformas por splicing alternativo. Con ~20.000 genes, el proteoma humano supera ampliamente el número de genes gracias a este mecanismo.
Traducción: construir la proteína
La traducción ocurre en los ribosomas, complejos de ARN ribosómico (ARNr) y proteínas. En eucariotas, los ribosomas citoplásmicos son del tipo 80S (subunidades 40S y 60S). El proceso tiene tres fases:
Iniciación
La pequeña subunidad ribosomal (40S) con el ARNt iniciador (Met-ARNt) y factores de iniciación (eIFs) se une al cap 5' del ARNm y escanea en dirección 3' hasta encontrar el primer codón AUG en un contexto de Kozak favorable. Ahí se une la subunidad grande (60S) y comienza la síntesis.
Elongación
Cada ciclo de elongación incorpora un aminoácido: el ARNt aminoacilado cuyo anticodón es complementario al codón del ARNm entra al sitio A del ribosoma, el ribosoma cataliza la formación del enlace peptídico transfiriendo la cadena polipeptídica del ARNt en el sitio P al aminoácido en el sitio A, y luego el ribosoma trasloca al siguiente codón. La velocidad es de ~15-20 aminoácidos por segundo en eucariotas.
Terminación
Cuando el ribosoma llega a un codón de parada (UAA, UAG o UGA), no hay ARNt cognitivo: en su lugar se unen factores de liberación (eRF1, eRF3) que inducen la hidrólisis del último enlace peptídico y liberan la proteína naciente. El ribosoma se disocia y puede ser reciclado para una nueva ronda de traducción.
Regulación de la expresión génica
La expresión génica se regula finamente en múltiples niveles: la accesibilidad de la cromatina (epigenética), la transcripción (factores de transcripción, enhancers), el procesamiento del ARN (splicing alternativo), la estabilidad del ARNm, la traducción (regulación por miARNs) y la estabilidad de las proteínas. Esta regulación multinivel permite que los ~20.000 genes humanos generen la complejidad de más de 200 tipos celulares distintos.
📡 Poner a prueba mi conocimiento sobre expresión génica